Analisi dei polimorfismi del gene L-MYC e prognosi nei pazienti italiani e giapponesi affetti da tumore polmonare

Monica Spinola¹, Tomoko Nomoto², Giacomo Manenti¹, Pier Paolo Brega Massone¹, Ignazio Cataldo¹, Pinuccia Valagussa, Matteo Incarbone³, Toshikazu Ushijima², Tommaso A. Dragani¹

¹ Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italia

² National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan

³ Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Italia

I pazienti affetti da tumori dello stesso istotipo e con caratteristiche clinicopatologiche simili mostrano, però, delle differenze notevoli nella prognosi. Le variazioni nella progressione tumorale possono derivare sia da alterazioni somatiche, che si accumulano durante lo sviluppo delle lesioni neoplastiche, sia da polimorfismi genetici. A supporto di questa seconda ipotesi, studi condotti su pazienti affetti da tumore polmonare in due popolazioni diverse, giapponese e cinese, hanno dimostrato che un polimorfismo di restrizione per EcoRI del gene LMYC è significativamente associato con la prognosi. Nell'uomo il gene LMYC mappa sul cromosoma 1 (1p34), nella regione corrispondente a quella murina dove è stato individuato il locus Papg1. Questo locus controlla in modo specifico la crescita dei tumori polmonari nel topo. I risultati, ottenuti separatamente nell’uomo ed in un modello sperimentale, suggeriscono che LMYC, o un gene adiacente ed in linkage disequilibrium (LD) con LMYC, potrebbe controllare la prognosi tumorale.

È stata analizzata la sequenza nucleotidica, codificante e non, del gene LMYC (~6000 bp) in un sottogruppo di 10-14 pazienti italiani con cancro polmonare. Non è stato trovato nessun polimorfismo nelle regioni codificanti; è stata comunque confermata la presenza del polimorfismo di restrizione per EcoRI anche nella popolazione italiana (posizione 3109 del gene) e sono stati individuati due nuovi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel 3'UTR del gene (alle posizioni 5453 e 6130). I tre polimorfismi sono stati genotipizzati mediante ibridazione allele-specifica in 203 pazienti italiani con adenocarcinoma polmonare ed in 116 pazienti giapponesi con tumori polmonari non a piccole cellule.

Nella popolazione italiana il polimorfismo di restrizione per EcoRI è in significativo LD con gli altri due SNP; tuttavia, i due polimorfismi localizzati nel 3'UTR non sono in LD tra loro nonostante la breve distanza che li separa. Nessuno dei tre polimorfismi è risultato significativamente associato con lo stadio clinico o la sopravvivenza.

Nella popolazione giapponese le frequenze alleliche del polimorfismo di restrizione per EcoRI sono simili a quelle misurate nella popolazione italiana (0.49 contro 0.44, rispettivamente, per l'allele più raro). Per quanto riguarda gli altri due SNP, invece, l'allele con frequenza minore nella popolazione italiana (0.17 e 0.24 per i polimorfismi LMYC-5453 e LMYC-6130) è estremamente raro (0.009) o addirittura assente nei pazienti giapponesi.

Questi risultati indicano che più polimorfismi all'interno di uno stesso gene possono mostrare valori di LD non correlati alla loro distanza fisica e possono differire per frequenze alleliche tra varie popolazioni. Queste differenze di LD e frequenze alleliche emerse tra le due popolazioni da noi analizzate potrebbero giustificare/spiegare i risultati discordanti, riscontrati finora tra la popolazione asiatica e caucasica, sul ruolo del polimorfismo di restrizione per EcoRI del gene LMYC e la prognosi dei tumori polmonari.

Un lavoro scientifico tratto dalla ricerca di cui sopra, svolta con una Borsa di Studio dell’Associazione Marta Nurizzo, è stato presentato al meeting dell'American Association for Cancer Research, 24-28 marzo 2001, New Orleans, LA (USA).